МОЛЕКУЛЯРНЕ УЯВЛЕННЯ ПРО ВЗАЄМОДІЮ ПРОПОКСАЗЕПАМУ З РЕЦЕПТОРАМИ TRPV1: ДОКІНГ-АНАЛІЗ - Ларіонов, В. Б.; Головенко, M. Я.; Акішева, А. С.; Валіводзь, І. П.; Борисюк, І. Ю.; Молодан, Ю. О.; Макаренко, О. А. (Вісник Одеського національного університету. Біологія, 2023)
Проблема. Знеболююча терапія залишалася концептуально незмінною після опіоїдної кризи, яка підкреслила небезпеку лікування болю опіоїдами. Рецептори TRPV1 та їх ліганди стали багатообіцяючими мішенями для лікування різних больових станів, включаючи запальний і нейропатичний біль. Подальші дослідження механізмів активації та десенсибілізації рецепторів TRPV1, а також дослідження нових лігандів з підвищеною вибірковістю та ефективністю мають потенціал для полегшення тягаря хронічного болю. Мета. Вивчення взаємодії лігандів з рецептором TRPV1 шляхом молекулярного докінгу та аналіз компонентів цих взаємодій. Методика. З метою вивчення енергії зв’язку рецептора TRPV1 з досліджуваними сполуками 8GFA – була використана структура Cryo-EM людини TRPV1 у комплексі з анальгетиком SB-366791. Докінг і QSAR-прогноз проводили з пропоксазепамом, його можливим метаболітом 3-гідроксопропоксазепамом, діазепамом, оксазепамом, SB-366791, RTX, капсазепіном, капсаїцином. Докінг аналіз та створення QSAR моделі проводили за допомогою Maestro Schrödinger Suite. Основні результати. Пропоксазепам має необхідні фармакофорні властивості для зв’язування з рецептором TRPV1: область А-бензольне кільце; область B – амідна група (NH-C=O); область С – алкоксигрупа. Докінг-оцінка пропоксазепаму (-7,30 ккал/моль) вказує на сильнішу взаємодію з рецептором TRPV1 порівняно з оксазепамом (-6,82 ккал/моль), 3-гідроксопропоксазепамом (-6,49 ккал/моль) і капсазепіном (-6,39 ккал/моль). Розглядаючи збільшення вільної енергії взаємодії, ліганди можна ранжувати наступним чином: SB-366791 > Капсаїцин > RTX > Капсазепін > Пропоксазепам > Діазепам > 3-гідроксопропоксазепам > Оксазепам. Пропоксазепам створює два водневі зв’язки: один за участю NH-групи аміду (що призводить до взаємодії водневого зв’язку з лінкерною шийкою) і THR550 білка, а інший – між киснем алкоксигрупи (гідрофобний хвіст) і TYR511 рецептору TRPV1. Ліганди з підтвердженою дією на рецептор TRPV1 також вступають у взаємодію з білком, утворюючи водневі зв’язки з тими ж амінокислотами, що й бензодіазепіни, а саме THR550 і TYR511. Передбачається, що пропоксазепам має відносно низьку ефективність або спорідненість з TRPV1 (прогнозований показник pIC50 становить -1,115), але це значення вище, ніж у інших лігандів. Висновки. Оскільки пропоксазепам має необхідні фармакофорні властивості фармакофорної моделі лігандів TRPV1, він теоретично може зв’язуватися з цим рецептором. Пропоксазепам створює водневий зв’язок із TYR511 рецептора TRPV1 як референтний ліганд SB-366791. Пропоксазепам демонструє один з найбільших внесків водневих зв’язків в енергію взаємодії з рецептором. Відповідно до моделювання QSAR, усі досліджувані сполуки (3-гідроксопропоксазепам, діазепам, оксазепам, пропоксазепам) мають низькі значення pIC50, що може вказувати на відносно низьку ефективність або спорідненість з TRPV1. Але пропоксазепам має найвищий прогнозований pIC50, це означає, що модель передбачає, що він є найпотужнішим серед сполук.