МОЛЕКУЛЯРНЕ УЯВЛЕННЯ ПРО ВЗАЄМОДІЮ ПРОПОКСАЗЕПАМУ З РЕЦЕПТОРАМИ TRPV1: ДОКІНГ-АНАЛІЗ
DOI:
https://doi.org/10.18524/2077-1746.2023.2(53).293324Ключові слова:
докінг, пропоксазепам, рецептор TRPV1, біль, зв’язування, 1,4-бензодіазепіниАнотація
Проблема. Знеболююча терапія залишалася концептуально незмінною після опіоїдної кризи, яка підкреслила небезпеку лікування болю опіоїдами. Рецептори TRPV1 та їх ліганди стали багатообіцяючими мішенями для лікування різних больових станів, включаючи запальний і нейропатичний біль. Подальші дослідження механізмів активації та десенсибілізації рецепторів TRPV1, а також дослідження нових лігандів з підвищеною вибірковістю та ефективністю мають потенціал для полегшення тягаря хронічного болю.
Мета. Вивчення взаємодії лігандів з рецептором TRPV1 шляхом молекулярного докінгу та аналіз компонентів цих взаємодій.
Методика. З метою вивчення енергії зв’язку рецептора TRPV1 з досліджуваними сполуками 8GFA – була використана структура Cryo-EM людини TRPV1 у комплексі з анальгетиком SB-366791. Докінг і QSAR-прогноз проводили з пропоксазепамом, його можливим метаболітом 3-гідроксопропоксазепамом, діазепамом, оксазепамом, SB-366791, RTX, капсазепіном, капсаїцином. Докінг аналіз та створення QSAR моделі проводили за допомогою Maestro Schrödinger Suite.
Основні результати. Пропоксазепам має необхідні фармакофорні властивості для зв’язування з рецептором TRPV1: область А-бензольне кільце; область B – амідна група (NH-C=O); область С – алкоксигрупа. Докінг-оцінка пропоксазепаму (-7,30 ккал/моль) вказує на сильнішу взаємодію з рецептором TRPV1 порівняно з оксазепамом (-6,82 ккал/моль), 3-гідроксопропоксазепамом (-6,49 ккал/моль) і капсазепіном (-6,39 ккал/моль). Розглядаючи збільшення вільної енергії взаємодії, ліганди можна ранжувати наступним чином: SB-366791 > Капсаїцин > RTX > Капсазепін > Пропоксазепам > Діазепам > 3-гідроксопропоксазепам > Оксазепам. Пропоксазепам створює два водневі зв’язки: один за участю NH-групи аміду (що призводить до взаємодії водневого зв’язку з лінкерною шийкою) і THR550 білка, а інший – між киснем алкоксигрупи (гідрофобний хвіст) і TYR511 рецептору TRPV1. Ліганди з підтвердженою дією на рецептор TRPV1 також вступають у взаємодію з білком, утворюючи водневі зв’язки з тими ж амінокислотами, що й бензодіазепіни, а саме THR550 і TYR511. Передбачається, що пропоксазепам має відносно низьку ефективність або спорідненість з TRPV1 (прогнозований показник pIC50 становить -1,115), але це значення вище, ніж у інших лігандів.
Висновки. Оскільки пропоксазепам має необхідні фармакофорні властивості фармакофорної моделі лігандів TRPV1, він теоретично може зв’язуватися з цим рецептором. Пропоксазепам створює водневий зв’язок із TYR511 рецептора TRPV1 як референтний ліганд SB-366791. Пропоксазепам демонструє один з найбільших внесків водневих зв’язків в енергію взаємодії з рецептором. Відповідно до моделювання QSAR, усі досліджувані сполуки (3-гідроксопропоксазепам, діазепам, оксазепам, пропоксазепам) мають низькі значення pIC50, що може вказувати на відносно низьку ефективність або спорідненість з TRPV1. Але пропоксазепам має найвищий прогнозований pIC50, це означає, що модель передбачає, що він є найпотужнішим серед сполук.
Посилання
Voloshchuk, N. I., Reder, A. S., & Holovenko, M. Ya. (2017). Farmakolohichnyi analiz neirokhimichnykh antynotsytseptyvnykh mekhanizmiv dii propoksazepamu [Pharmacological analysis of neurochemical anti-nociceptive mechanisms of action of propoxazepam]. Farmakolohiia ta Likarska Toksykolohiia, 1, 3–11. [in Ukrainian].
Holovenko, M. Ya. (2021). Propoksazepam – innovatsiinyi analhetyk, yakyi pryhnichuie hostryi i khronichnyi bil i maie polimodalnyi mekhanizm dii [Propoxazepam – an innovative analgesic that inhibits acute and chronic pain and has a polymodal mechanism of action]. Visnyk NAN Ukrainy, 4, 76–90. https://doi.org/10.15407/visn2021.04.076 [in Ukrainian].
Adinolfi, B., Romanini, A., Vanni, A., Martinotti, E., Chicca, A., Fogli, S., & Nieri, P. (2013). Anticancer activity of anandamide in human cutaneous melanoma cells. European Journal of Pharmacology, 718(1–3), 154–159. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.08.039
Caballero, J. (2022). A new era for the design of TRPV1 antagonists and agonists with the use of structural information and molecular docking of capsaicin-like compounds. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 37(1), 2169–2178. https://doi.org/10.1080/14756366.2022.2110089
Caballero, J. (2021). Computational Modeling to Explain Why 5,5-Diarylpentadienamides are TRPV1 Antagonists. Molecules (Basel, Switzerland) , 26(6), 1765. https://doi.org/10.3390/molecules26061765
Dong, Y., Yin, Y., Vu, S., Yang, F., Yarov-Yarovoy, V., Tian, Y., & Zheng, J. (2019). A distinct structural mechanism underlies TRPV1 activation by piperine. Biochemical and biophysical research communications, 516(2), 365–372. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.06.039
Garami, A., Shimansky, Y. P., Pakai, E., Oliveira, D. L., Gavva, N. R., & Romanovsky, A. A. (2010). Contributions of different modes of TRPV1 activation to TRPV1 antagonist-induced hyperthermia. The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience, 30(4), 1435–1440. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5150-09.2010
Kornwasser, M. (2019). Capsacin and Analgesia. The Science Journal of the Lander College of Arts and Sciences, 12(2), 19–23.
National institutes of health. The National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). JNJ-17203212. NIH. Retrieved August 13, 2023, from https://drugs.ncats.io/substances?q=%22JNJ-17203212%22
National institutes of health. The National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). Capsaicin. NIH. Retrieved August 13, 2023, from https://drugs.ncats.io/substances?q=%22CAPSAICIN%22&facet=Substance%20Form%2FPrincipal%20Form
National institutes of health. The National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). Resiniferatoxin. NIH. Retrieved August 13, 2023, from https://drugs.ncats.io/substances?q=%22RESINIFERATOXIN%22&facet=Substance%20Form%2FPrincipal%20Form
National institutes of health. The National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). Piperine. NIH. Retrieved August 13, 2023, from https://drugs.ncats.io/substances?q=%22PIPERINE%22&facet=Substance%20Form%2FPrincipal%20Form
National institutes of health. The National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). Anandamide. NIH. Retrieved August 13, 2023, from https://drugs.ncats.io/substances?q=%22ANANDAMIDE%22&facet=Substance%20Form%2FPrincipal%20Form
National institutes of health. The National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). Oleoyldopamine. NIH. Retrieved August 13, 2023, from https://drugs.ncats.io/substances?q=%22N-OLEOYLDOPAMINE%22
Neuberger, A., Oda, M., Nikolaev, Y. A., Nadezhdin, K. D., Gracheva, E. O., Bagriantsev, S. N., & Sobolevsky, A. I. (2023). Human TRPV1 structure and inhibition by the analgesic SB-366791. Nature Communications, 14(1), 2451. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38162-9
Schrödinger, LLC. (2015). Glide version 6.7. User manual. https://gohom.win/ManualHom/Schrodinger/Schrodinger_2015-2_docs/glide/glide_user_manual.pdf
Trevisani, M., & Gatti, R. (2013). TRPV1 Antagonists as Analgesic Agents. The Open Pain Journal, 6, 108–118. https://doi.org/10.2174/1876386301306010108
Tsareva, D. A., & Ecker, G. F. (2013). How Far Could We Go with Open Data – A Case Study for TRPV1 Antagonists. Molecular Informatics, 32(5–6), 555–562. https://doi.org/10.1002/minf.201300019
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0).
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) роботи, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
Публікація праць в Журналі здійснюється на некомерційній основі. Комісійна плата за оформлення статті не стягується.
